好医生网：马军教授：借力国内MZL治疗新“利器”，为更多患者带来长生存获益
边缘区淋巴瘤（MZL）是常见的起源于淋巴滤泡的边缘区的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）亚型，可以发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）[1]。MZL可广泛影响不同的器官结构，根据影响部位的不同，正是因为原发部位非常多，结外表现非常复杂，分型复杂、异质性高，使得MZL的治疗发展相对缓慢，且无金标准，MZL的治疗和监测需要血液学、肿瘤学、放疗学等多学科协作[2]。
近年来，随着相关创新药不断涌现，虽然在一定程度上改善了MZL患者的生存，但仍有一部分患者面临着疾病进展/复发困境，奥布替尼作为小分子靶向药物，为MZL患者提供了新的选择。MZL的治疗现状如何？MZL患者目前存在哪些未被满足的治疗需求？奥布替尼获批治疗中国复发/难治性 MZL的特点和优势如何？许多边缘区淋巴瘤患者在初治后会复发，且淋巴瘤患者需长期治疗，甚至需要终身服药，临床医生如何减少治疗药物的远期毒性，提高患者的长期生存获益？好医生特别邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会监事长马军教授，结合临床经验，分享MZL治疗与管理的新进展、新策略。
临床治疗需求迫切，实现目标任重道远
随着我国老龄化程度日益加深，我国淋巴瘤发病率呈持续增长的趋势。从全国所有地区的整体情况来看，从2005年至今，淋巴瘤的5年无病生存率（临床治愈率）仅从32.75%提高到了37.8%左右[3]。可见，要实现《“健康中国2030”规划纲要》提出的到2030年总体癌症5年生存率提高15%这一目标，仍任重而道远。
MZL在临床表现、诊断和治疗等方面具有较高的异质性，不同亚型的患者需要采取不同的治疗策略。马军教授表示：“目前，对于复发/难治性MZL的治疗手段非常有限，过去免疫化疗还有一些小分子药物，一旦复发/难治了以后基本没有什么药物可治，给患者带来非常大的负担，而且疗效不佳。”
鉴于MZL是高度依赖B细胞受体信号通路的淋巴瘤亚型之一，考虑到其独特的作用机制，BTK抑制剂在MZL的治疗中显示出良好效果。作为创新药物，从8年前第一代的伊布替尼上市，到现在的奥布替尼、泽布替尼、二代的阿卡替尼，以及复合BTK抑制剂的上市，为临床治疗特别是在慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤治疗方面提供了更多选择。
今年4月20日，基于中国的临床研究结果，我国自主研发的新型BTK抑制剂奥布替尼以优秀的疗效和安全性获得了新适应证的批准，用于治疗复发/难治性MZL，这是目前在我国唯一获批MZL适应证的BTK抑制剂，也是奥布替尼在中国获批的第三个适应证。
马军教授表示，奥布替尼是一个口服的创新药物，作为新型BTK抑制剂，其副作用很小，是非常安全的、可以治疗复发/难治性MZL。特别是在处于如新冠等特殊时期时，可以让患者在家接受治疗，医生通过互联网或电话研究探讨治疗方案，为患者指导用药，满足“隔离病毒不隔离治疗、不隔离患教”，医药一家、医患一家、医政一家，“三家一体”才能使患者获得更好的生存质量和更高的治愈率。
治疗药物不断完善，在实现目标的路上“踏雪留痕”
从一代到二代，已经有多款BTK抑制剂上市，BTK抑制剂最初为我国北京大学药学院一位教授在美国发现，在第一代BTK抑制剂伊布替尼研发临床上市后，我国自主研发的泽布替尼、奥布替尼作为创新药物也相继上市，并已进入我国医保。
无论一代、二代还是创新型BTK抑制剂，都为临床医生提供了更多选择，为患者带来更多希望，为实现《“健康中国2030”规划纲要》提出的远景目标奠定了基础。马军教授期待，未来通过开展更多临床研究，获取更多临床应用数据，能有更多国产创新药物面世，为提高血液肿瘤患者的治愈率、延长患者生存时间、提高患者生活质量贡献力量。
多方联合发力，共同破解MZL诊疗“难题”
MZL是一种相对少见的惰性淋巴瘤，MZL Ⅰ/Ⅱ期患者经治疗可获得良好预后，特别是胃原发MZL，通过抗幽门螺旋杆菌（Hp）治疗或局部放疗可能实现良好疗效。对于Ⅲ/Ⅳ期，即广泛期MZL，如果没有疾病快速进展、脾、血液系统的症状，可以参考滤泡淋巴瘤的治疗原则进行等待观察。如有上述症状，常用的标准治疗手段是抗CD20单抗联合化疗。马军教授强调，作为惰性淋巴瘤，MZL患者管理与糖尿病和高血压等慢性病相似，或可需要进行长期治疗，甚至需要终身服药。但任何药物都具有一定的不良反应，并应引起医务人员及患者的重视，医生需要与患者建立紧密联系，共同面对问题、解决问题。
马军教授表示，在患者开始治疗前，医务人员就应充分告知患者及其家属，一旦患有惰性淋巴瘤这一疾病就面临终生服药的可能性，因此需要与医生长期甚至是终生保持联系。在治疗期间，医务人员可以为患者发放患教手册，每月甚至每周进行电话随访或线上面谈，为方便沟通，医生还可与患者建立微信群，在群内组建一支由专业医护人员组成的志愿者队伍随时了解患者病情变化，并且定期提醒患者，特别是老年患者及其家属，一旦患者出现如出血、血小板下降、白细胞下降、感染或心脏功能改变等不良反应时务必第一时间与医生联系，尽早处理，以保证用药安全。医生更要以患者为中心，紧密关注患者疾病进展。只有医生、患者及家属齐心协力、互帮互助，才能最大限度地帮助淋巴瘤患者获得生存获益。
“生命至上”、“生命高于一切”是临床医生的初心与使命。马军教授呼吁，未来医药、医患共同努力，期待临床能有更多创新药物，帮助提高临床治愈率、延长患者的生存时间，不断为实现《“健康中国2030”规划纲要》提出的到2030年总体癌症5年生存率提高15%这一目标而奋斗。
参考文献：
[1] 杜心怡, 范磊, 李建勇. 边缘区淋巴瘤研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2017,26( 1 ): 24-27.
[2] Davide Rossi,et al. N Engl J Med . 2022 Feb 10;386(6):568-581.
[3] Allemani C,et al. CONCORD Working Group. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37513025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1023-1075.
